Об отдаленных результатах эффективности тербинафина (ламизила) при онихомикозах, ассоциированных с дерматофитами

А.Л. Бакулев
Саратовский государственный медицинский университет

About in-a-long-time-period results concerning of efficacy of terbinafine (lamisil) in onychomycoses associated with dermatophyte infection
A.L. Bakulev
Saratov state medical university

 

Поражения ногтей грибковой этиологии (онихомикозы) весьма распространены во всем мире. Даже в наиболее экономически развитых и социально обеспеченных странах Евросоюза данная патология встречается у 3—7% населения. Сведения о заболеваемости грибковыми болезнями ногтевых пластинок в Российской Федерации весьма противоречивы, что связано с отсутствием адекватной системы статистического учета пациентов с данной патологией. Тем не менее считается, что онихомикозами в нашей стране страдают от 3 до 10% населения, а в абсолютных цифрах — от 4,5 до 15 млн человек [1]. В современных условиях проблема лечения больных онихомикозами остается весьма актуальной, несмотря на разнообразие предложенных медикаментозных средств и методов лечения.

Этиологическая идентификация грибковых агентов и клиническая оценка поражений ногтевых пластинок определяют выбор терапии в каждом конкретном случае. При этом важно помнить, что в большинстве случаев возбудителями онихомикозов являются дерматофиты — Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (91,3%). В 5,4% случаев онихомикозы ассоциируют с дрожжеподобными грибами рода Candida; в 3,3% — c плесневыми грибами — недерматофитами [2, 3].

Системные противогрибковые препараты при онихомикозах применяют в следующих случаях:

  • при дистально-латеральной, проксимальной и тотальной формах заболевания;
  • при поражении более половины ногтя;
  • в случае вовлечении в патологический процесс матрикса;
  • при явлениях гиперкератоза и онихолизиса;
  • при поражениях 2—3 ногтей и более;
  • при неэффективности местной терапии;
  • в случае сочетании онихомикоза с распространенными поражениями гладкой кожи или волос.

Таким образом, в клинической практике дерматовенерологам чаще всего приходится назначать системную терапию при онихомикозах дерматофитной этиологии [4].

«Золотой стандарт» современного системного антимикотика должен отвечать требованиям эффективности, безопасности и хорошо переноситься больными. В получившем широкую известность многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LION (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis study) сравнивали эффективность, переносимость и безопасность непрерывного применения ламизила и пульс-терапии итраконазолом при онихомикозах стоп у 496 пациентов в параллельных группах [5]. Ламизил назначали по 250 мг/сут в течение 12 либо 16 нед (соответственно 124 и 120 больным). Пульс-терапию итраконазолом проводили по 400 мг/сут на протяжении 1 нед с последующим перерывом 3 нед — также в течение 12 нед (126 человек) либо 16 нед (126 человек). Итоговую оценку клинической и микологической эффективности предприняли через 72 нед после начала системной антимикотической терапии. Было установлено, что в группах пациентов, получавших ламизил, наиболее важный с точки зрения доказательной медицины показатель микологического излечения составил соответственно 75,7 и 80,8%. У лиц, получавших итраконазол, данный показатель был существенно ниже — 38,3 и 49,1% соответственно (p<0,0001). Микологическое излечение при системной терапии ламизилом статистически значимо наступало быстрее (соответственно через 24,9 и 24,4 нед) по сравнению с группами лиц, получавших итраконазол (достигнуто в сроки 36,1 нед). Наконец, 78,9—79,9% больных предпочитали системную терапию ламизилом (в группах итраконазола — соответственно 43,9 и 52,3%).

В исследовании A. Tosti и соавт. (1998) изучалась частота рецидивов онихомикоза, ассоциированного с T. rubrum и T. interdigitale, при длительном наблюдении [6]. Было установлено, что частота рецидивов онихомикоза прогрессивно повышалась в сроки от 12 мес (8,3%) до 24 мес (19,4%). При наблюдении в сроки до 36 мес микологические рецидивы констатировали у 22,2% пациентов с установленным диагнозом онихомикоза, преимущественно ассоциированным с T. rubrum.

В Исландии была предпринята попытка проследить отдаленные результаты системной терапии онихомикозов у 151 пациента, участвовавшего в основной фазе исследования LION. Данных лиц наблюдали в течение 5 лет, проводя клиническое и микологическое обследование каждые 6 мес с применением слепого метода [7]. Было также подтверждено, что наиболее часто рецидивы онихомикозов возникают в сроки от 12 до 36 мес после первого курса системной терапии. При этом микологическое излечение среди лиц, получавших ламизил (n=74), по окончании сроков наблюдения отметили в 46% случаев. Данный показатель в группе пациентов, лечившихся итраконазолом (n=77), статистически значимо был ниже — 13% (p<0,001). У пациентов, лечившихся ламизилом и итраконазолом, схожими также оказались результаты клинического (42% против 18%; p<0,002) и полного клинического и микологического излечения (35% против 14%; p<0,005).

В Финляндии отдаленные результаты исследования LION оценили через 4 года [8]. Микологическое излечение после 16-недельного применения ламизила констатировали у 89% наблюдавшихся лиц; после 12-недельного применения данного препарата — у 43%. После 4 курсов стандартной пульс-терапии итраконазолом данный показатель составил 29%; после 3 курсов — только 28%.

В исследовании B.J. Clibler и C. Paul (2001) также представлены данные по микологическому излечению после системной терапии онихомикозов стоп с использованием различных противогрибковых препаратов [9]. Так, через 1,5 года после системной терапии онихомикоза показатель микологического излечения в группе пациентов, получавших ламизил, составил 62%, флуконазол — 49%; гризеофульвин — 43%; итраконазол — 37%; кетоконазол — 11%.

J. Casciano и соавт. (2003) был предпринят мета-анализ 17 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых у 494 больных онихомикозами произошел рецидив заболевания [10]. По этим данным, частота рецидивов при применении ламизила составила только 6,42%, при использовании интермиттирующей терапии итраконазолом — 17,6%, при постоянной терапии итраконазолом — 26,38%.

В университете штата Техас (США) провели мета-анализ 36 рандомизированных контролируемых исследований (1966—2002 гг.) по оценке эффективности системной фунгицидной терапии при онихомикозе I пальцев стоп, вызванном дерматофитами [11]. Полное излечение после системной терапии ламизилом достигнуто в 76—78% случаев, итраконазолом (пульс-терапия) — в 63—75%, итраконазолом (непрерывный курс) — в 59—63%, гризеофульвином — в 55—60%.

Таким образом, данные анализа ряда исследований по оценке отдаленных результатов системной терапии пациентов с онихомикозами, ассоциированными с дерматофитами и выполненных на основе принципов доказательной медицины, свидетельствуют о высокой клинической и микологической эффективности препарата ламизил. Последнее, вероятно, связано не только со способностью тербинафина подавлять фермент скваленэпоксидазу на ранних стадиях синтеза стеринов грибковой клетки, обеспечивающих двойной фунгицидный и фунгистатический эффект, но и создавать длительную персистенцию активного вещества в периферическом кровотоке, обеспечивающую необходимую для гибели грибов-дерматофитов тканевую концентрацию лекарственного препарата.

Выводы

В лечении онихомикоза, ассоциированного с дерматофитами, по сравнению с другими современными системными антимикотиками наиболее эффективным является лекарственный препарат ламизил (тербинафин), обладающий, кроме того, отличным профилем безопасности и переносимости. Рецидивы после непрерывного лечения ламизилом встречаются реже, чем после пульс-терапии итраконазолом или применения иных фунгицидных средств.

Литература

  1. Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей. М: Национальная академия микологии 2007; 164.
  2. Campbell J. et al. 5th Conference of EADV. Lisbon: Portugal 1996.
  3. Roberts D.T. Oral therapeutic agents in fungal nail disease. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 78—81.
  4. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. М: Геэотар-Медицина 1998; 256.
  5. Sigurgersson B., Billstein S., Rantanen T. et al. LION Study: efficacy and tolerability of continuous terbinafine (Lamisil) compared to intermittent itraconazole in the treatment of toenail onychomycosis. Br J Dermatol 1999; 141: 56: 5—14.
  6. Tosti A., Piraccini B.M., Stinchi C, Colombo M.D. Relapses of onychomycosis after successful treatment systemic antifungals: a three-year follow-up. Dermatology 1988; 197: 162—166.
  7. Sigurgersson B, Olafsson J.H., Steinsson J. et al. Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis: a 5-year blinded prospective follow-up study. Arch Dermatol 2002; 138: 353—357.
  8. Heikkila H., Stubb S. Long-term results in patients with onychomycosis treated with terbinafine or itraconazole. Br J Dermatol 2002; 146: 250—253.
  9. Cribler B.J., Paul C. Long-term efficacy of antifungals in toenail onychomycosis: a critical review. Br J Dermatol 2001; 145: 446—452.
  10. Casciano J., Amaya K., Doyle J. et. al. Economic analysis of oral and topical therapies for onychomycosis of the toenails and fingernails. Managed Care 2003; 12: 3: 47—54.
  11. University of Texas at Austin, School of Nursing, Family Nurse Practitioner Program. Recommendations for the management of onychomycosis in adults. Austin: University of Texas at Austin, School of Nursing 2003.

 

Клиническая дерматология и венерология 4, 2008, стр.64-65